En 1996, c'est dans les 101 Dalmatiens aux côtés de Glenn Close et Joely Richardson que Hugh fait des siennes puis un an plus tard, Spice World aux côtés des Spice Girls finit d'enfoncer le clou dans la grande débandade entertaining de Hugh sur les écrans US et du monde entier.

En 1998, il partage l'affiche de L'homme au masque de fer avec Leonardo DiCaprio puis apparaît dans un épisode de Friends avec Jennifer Aniston, Courteney Cox et le reste de la joyeuse bande. Le gros succès ciné pour Hugh viendra en 1999 avec Stuart Little en tant que mari de Geena Davis et papa adoptif de cette petite souris.

En 2000, Hugh est le partenaire de Joely Richardson dans Maybe Baby la comédie British désopilante avec aussi Rowan Atkinson. Même si le nouveau succès ciné viendra en 2002 avec Stuart Little 2 entouré de la même équipe, Hugh va pourtant connaître un succès international dès 2004 à la télévision grâce à la série Dr House qui remporte un succès monstre sur la Fox. Aux côtés de la superbe Sela Ward et du reste de son équipe, il est auréolé de récompenses... Il n'en délaisse pas moins l'écriture de scénarios ainsi que son personnage de Mr Little qu'il reprend en 2005 dans Stuart Little 3 mais en tant que doubleur puisque le troisième opus est entièrement animé !

Pourtant, même s'il n'abandonne pas sa passion pour le doublage, avec laquelle il renouera en 2009, en intéprétant le docteur Cockroach, dans Monster vs Allien, de Dreamworks, il s'est surtout consacré à Dr House dont le succés ne se dément pas depuis 4 saisons. Il a su paufiner un personnage cynique, aussi antisocial qu'hilarant, qui peut parfois se laisser aller à la faiblesse (comme celle entraînée par sa claudication) ou aux sentiments.