Debi Mazar travaille d'abord comme esthéticienne. Elle s'occuppe du maquillage de
Madonna en 1988 pour un spectacle à Broadway. Elle se lie d'amitié avec la star, qui la pousse à prendre des cours de comédie. Debi va alors rapidement s'illustrer dans d'excellents films, comme
Les Affranchis (1990),
Les Doors (1991) ou
Coups de feu sur Broadway (1995). Elle tourne avec de prestigieux cinéastes, avant de s'intéresser de plus en plus aux séries télévisées: elle apparaît par exemple dans l'épisode 23 de la saison 8 de
Friends, dans
Sept à la maison, puis dans les 2 premières saisons de la série
Entourage. Elle joue également dans la première saison de
Ugly Betty.
