Héroïne de la série Gossip Girl, Blake Lively incarne Serena, une jeune fille issue de la bourgeoise new-yorkaise qui tente de se racheter une conduite dans les bras d'un jeune prolétaire plein de charme (Penn Badgley).

Cadette de 5 enfants, les parents de Blake travaillent, en Californie, dans le milieu de l'audiovisuel. A 10 ans, elle joue dans Sandman, le film réalisé par son père. Pourtant, contrairement à beaucoup d'autres enfants star, Blake ne multiplie pas les pubs et apparitions au cinéma. Elle travaille sérieusement à l'école et vit en-dehors du star-système entourée ses frères et sœurs.

En 2005, Blake Lively décroche un rôle au cinéma dans Quatre filles et un jean. Tirée un best-seller pour adolescentes, le film raconte l'histoire de 4 copines indissociables qui doivent pourtant se quitter le temps d'un été. Les quatre inséparables vont alors échanger leur jean, comme gage de leur fidélité. En 2006, elle joue dans Admis à tout prix, l'histoire délirante d'un mec qui, las d'être recalé, fonde sa propre université. Elle est ensuite vue dans Simon says.

En 2007, elle obtient le rôle de Serena Van Der Woodsen dans la série Gossip Girl, diffusée sur CW. Le pitch de la série : la vie quotidienne d'adolescents riches et gâtés, fils de la bourgeoisie new-yorkaise, entre débauche, apparences, convenances et sentiments. Personnage central de l'intrigue, Serena revient vivre chez elle, dans le très huppé quartier de l'Upper East Side, en souhaitant de tout cœur faire oublier son passé houleux et sa trahison envers Blair (Leighton Meester). Son salut passera peut-être par les bras de Dan....La série est tirée d'un roman éponyme.
En parallèle de la série, elle continue le cinéma. Elle joue dans Elvis et Annabelle, comédie dramatique, où elle joue une miss Texas ressuscitée...Etrange ! Actuellement, elle tourne dans la suite de Quatre filles et un jean.

Très proche de sa famille, elle côtoie beaucoup sa sœur Robyn, actrice comme elle, et son beau frère, Bart Johnson, qui incarne le père de Zac Efron dans Highschool Musical. Elle sort avec Penn Badgley, son petit ami dans la série.