Amanda se fait connaître du grand public grâce à Véronica Mars. Le rôle titre lui échappa au profit de Kristen Bell mais les producteurs lui offrirent celui de sa meilleure amie, Lily Kane. Sa prestation plût tellement au public qu'elle revient à de nombreuses reprises dans des flash-backs de la série.

Elle apparaît à de nombreuses reprises en tant que guest dans Dr House, New York unité spéciale ou encore Les Experts.

En 2003, elle tourna aux côtés de la chanteuse Lindsay Lohan dans le teen movie Lolita malgré moi  où elle joue une « Plastique », un groupe de 3 lolitas sulfureuses.

Elle devient la fille de Meryl Streep dans Mamma Mia ! - le film une comédie musicale reprenant les chansons d'Abba. Le tournage lui permet également d'apparaître aux côtés de Pierce Brosnan et Colin Firth.

On peut admirer la comédienne en 2009 dans Jennifer's body. Si Megan Fox est l'actrice la plus médiatisée des deux, c'est bien Amanda Seyfried le premier rôle du film, qui joue une jeune fille décontenancée par la véritable nature de sa meilleure amie.

En février 2010 sort le film Chloé, le remake du  Nathalie (Avec Emmanuelle Béart, Gérard Depardieu, Fanny Ardant). Là encore, elle tient le rôle principal puisqu'elle interprète le rôle de la call-girl (interprété par Emmanuelle Béart), prête à briser un couple, et pas des moindres, puisqu'il s'agit du tandem Liam Neeson et Julianne Moore.

En avril 2011, on peut la voir sur grand écran dans le rôle du mythique Chaperon Rouge. Elle donne notamment la réplique à Gary Oldman, Billy Burke, Max Irons ou encore Shiloh Fernandez, devant la caméra de la talentueuse Catherine Hardwicke, qui a réalisé le premier Twilight.